（健康快讯）阻击超级细菌 我科学家从抗菌肽找到思路

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近年来，由于广谱抗生素和抗菌药物的广泛使用或滥用，出现了大量耐药细菌或真菌。世界上每年有近100万人死于普通抗生素无法治疗的细菌感染；同时，由于缺乏新型抗菌药物的研发能力，各种细菌的耐药基因可以横向扩散，大大降低了现有抗生素的治疗效果，人类可能面临没有有效抗生素可用的威胁。

为了解决这一威胁，全世界的科学家都在努力工作。近日，中国科学院昆明动物研究所赖彤研究员和张副研究员设计并修饰了一种抗菌肽——zy4，其抗菌活性强、稳定性高、毒性低，为应对日益严重的耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的传播和感染提供了很好的候选药物分子，也为设计高效低毒的抗菌肽提供了新的参考策略。研究结果发表在《美国国家科学院院刊》上。

超级细菌威胁人类健康

我们知道，在抗生素等药物的长期反复作用下，大部分敏感菌株不断被杀死，耐药菌株代替敏感菌株繁殖，使得细菌的耐药率不断增加；同时，耐药基因会在微生物之间传播，导致细菌或真菌耐药性日益严重。人们称那些对许多抗生素有耐药性的细菌为超级细菌。超级细菌不是一种特定的细菌，而是进化而来的多药耐药细菌的总称，对现有抗生素有很强的耐药性。

目前受到广泛关注的超级细菌主要有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐多药肺炎链球菌、万古霉素肠球菌、多重耐药结核杆菌、耐多药鲍曼不动杆菌、新发现携带ndm-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌等。因为大部分抗生素对它们无能为力，对人体健康危害极大。

2017年2月27日，世界卫生组织(who)在日内瓦公布了首个抗生素耐药性“关键病原体”名单，这是一个对人类健康构成巨大威胁的12个细菌小种的名单。世卫组织指出，制定该清单的目的是指导和促进新抗生素的研发。

“这份清单是确保R&D的工作适应公共卫生的迫切需要的新工具。抗生素耐药性问题越来越严重，我们的治疗选择迅速耗尽。如果只靠市场力量解决问题，我们最迫切需要的新型抗生素是不会及时研发出来的。”时任世卫组织系统和创新助理总干事的玛丽-保罗·吉尼博士说。

抗菌肽杀菌快，不易产生耐药性

鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌在世卫组织12种“超级细菌”名单中被列为“极其重要”。“鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的典型特征是对碳青霉烯类抗生素的耐药性，这是许多重症患者死亡的直接原因。”张告诉《科技日报》记者，耐碳青霉烯类抗生素的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的出现，引起了人们对无法治愈的感染的关注。

德国图宾根大学传染病系主任、该名单制定的主要贡献者Yvelina Tacconelli教授曾表示，获得该病原体优先名单的新抗生素将有助于减少全球范围内耐药感染造成的死亡。等待会带来更多的公共卫生问题，对患者的治疗影响很大。

中国科学家主动攻击排名第一的“超级细菌”。抗菌肽是一种具有抗菌活性的小多肽分子。由于其杀菌速度快，不易引起微生物耐药性，已引起全世界的关注，并可用于新型抗菌候选药物分子的研发。赖通研究员带领的团队鉴定了1000多种抗菌肽，并在此基础上对抗菌肽的结构和功能进行了修饰，以提高抗菌活性，降低毒性和成本。Zy4是团队最近设计修饰的抗菌肽，抗菌活性强，稳定性高，毒性低。Zy4是由二硫键组成的环肽，在体内稳定性高，半衰期为1.8小时。ZY4对耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌具有高效、快速的杀菌活性。同时zy4对这两种细菌的生物膜和滞留菌也有明显的清除作用，其综合抗菌效果明显优于传统抗生素如妥布霉素、左氧氟沙星、卡那霉素和头孢替坦。Zy4长期使用不易产生耐药性。zy4与鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌连续作用60代后，对这两种细菌的抗菌效果无明显变化。

值得注意的是，zy4降低了脓毒症感染小鼠对铜绿假单胞菌肺部感染的敏感性，抑制了铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌在靶器官的扩散。这些发现表明zy4是抗多药耐药细菌感染的理想候选药物分子。

Zy4抗菌肽源于自然，超越自然

为了提高对超级细菌的“战斗”能力，科学家们一方面开发了新的抗生素或抗菌分子，另一方面对传统抗生素进行了改造，使其活性得到提高或通过不同的靶点发挥抗菌活性。不幸的是，只有少数新抗生素处于临床开发阶段。与传统抗生素不同，抗菌肽是一种由氨基酸组成的小多肽分子，具有杀菌迅速、不易引起微生物耐药性的特点，是很好的抗菌药物候选分子。

“我们团队长期从事抗菌肽研究。到目前为止，我们已经通过分离纯化结合遗传鉴定和转录组分析，从两栖动物、爬行动物和昆虫中鉴定出1000多种抗菌肽。”张告诉记者，最近在天然抗菌肽的基础上，根据课题组多年的研究经验，结合一些文献报道，通过氨基酸置换和结构修饰的手段，对zy4进行了设计和修饰。

张认为，改造抗菌肽的关键问题是通过缩短肽链的长度来保持其现有的抗菌活性，使毒性最小化，增强稳定性，使成本最小化；难点和创新点在于如何提高抗菌肽的活性和特异性，一方面来源于天然抗菌肽的特性，另一方面取决于不同细菌的性质。例如，革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌在细胞壁和细胞膜上有很大的差异，因此可以根据这一特点，针对不同类型的细菌，通过设计和转化来优化抗菌肽。

“利用类似的方法，结合我们的经验，我们也希望开发出针对其他超级细菌的抗菌肽。”张说，但是zy4作为候选药物分子，在临床应用上还有很长的路要走。还需要提供详细的药理学、功效学、毒理学研究、药代动力学和药学研究，供临床审批；即使你获得了药物临床批准，你也必须通过一期至三期临床研究的测试。“我们研究的意义主要是为应对日益严重的耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的传播和感染提供一个良好的候选药物分子，以及设计和修饰抗菌肽。提供思路和参考方法。”(记者赵汉斌)